COMPOSICIÓN

Cada dosis contiene:
Budesonida 100 mcg
Excipientes: Celulosa microcristalina y carmelosa sodica, cloruro de sodio, polisorbato 80, edetato disodico, carmelosa, propilenglicol, agua destilada.

FARMACOLOGIA CLINICA

El Budesonida es un corticoesteroide anti-inflamatoriio que posee una potente actividad glucocorticoide y una debil actividad mineralocorticoide. En modelos estándares animales e in vitro, Budesonida tiene una afinidad 200 veces mayor por el receptor glucocorticoide y 1000 veces mayor potencia anti-inflamatoria tópica que el cortisol (ensayo de edema en oreja de rata por aceite croton). Como una medida de la actividad sistemica, Budesonida es 40’ veces mas potente que el cortisol cuando se administra sub-cutanemanente y 25 veces mas potente cuando se administra oralmente en el ensayo de involución de timo en ratas. En estudios de afinidad sobre el receptor glucocorticoide, la forma 22R fue el doble de activa que el epimero 22S.

El mecanismo preciso de la acción corticoesteroide en rinitis alérgica estacional y perenne es desconocido. Los corticoesteroides han mostrado tener un amplio rango de actividad inhibitoria contra diversos tipos de células (por ejemplo mastocitos, eosinofilos, neutrofilos, macrofagos y linfocitos) y mediadores (por ejemplo: histamina, eicosanoides, leucotrienos y citokinas) implicados en la inflamacion mediada alergica.

Los corticoesteroides afectan mas la respuesta retardada a una prueba con alergenos (6 Hrs.) que a la respuesta inmediata asociada a histamina (20 minutos). El significado clinico de estos hallazgos es desconocido.

FARMACOCINETICA

La farmacocinetica de la budesonida ha sido estudiada luego de su administración nasal, oral e intravenosa. La budesonida es relativamente bien absorbida luego de la administración por vía oral e inhalatoria y es rápidamente metabolizada en metabolitos con baja potencia glucocorticoide. Por lo tanto la actividad clínica de RINO-B AQUA se considera debida a la budesonida. Estudios in vitro indican que los epimeros de la budesonida no se interconvierten.

Absorción: Después de la administración intranasal de budesonida, la concentracion plasmatica pico fue alcanzada en alrededor de 0,7 horas. Comparada a una dosis intravenosa, aproximadamente un 34% de la dosis intranasal liberada alcanza la circulación sistemica, la mayoría de la cual es absorbida a través de la mucosa nasal. Mientras que la budesonida es bien absorbida a través del tracto gastro intestinal, la biodisponibilidad oral de la budesonida es baja (±10%), debido principalmente al metabolismo de primer paso en el hígado

Distribución: El volumen de distribución de Budesonida es aproximadamente 2-3 L/Kg. El volumen de distribución para el epimero 22R es casi el doble para el epimero 22S. La unión a proteínas de la budesonida es constante (85-90%) sobre un rango de concentración (1-100 nmol/L, las cuales exceden aquellas alcanzadas después de la administración de dosis recomendadas. La budesonida muestra poca o ninguna unión a las globulinas que unen a corticoesteroides. Esta se equilibra rápidamente con las células sanguíneas rojas en una concentración independiente de la vía con una proporción sangre/plasma de alrededor de 0,8.

Metabolismo: En humanos, la budesonida es rápida y extensamente metabolizada por el hígado. Los dos metabolitos principales (16?-hidroxiprednisolona y 6?- hidroxiBudesonida) son formados via citocromo P450, biotransformacion catalizada por la isoenzima 3A4 (CYP3A4). Se sabe que los inhibidores metabólicos de (CYP3A4) (como por ejemplo Ketoconazol), o un daño hepático significativo, pueden aumentar la exposición sistémica de budesonida no metabolizada (ver Advertencias y Precauciones). Estudios in vitro sobre la unión de dos metabolitos primarios al receptor glucocorticoide indica que ellos tienen menos del 1% de afinidad comparado a la molécula madre, la budesonida. Estudios in vitro han evaluado sitios de metabolismo y mostraron metabolismo insignificante en la piel, pulmón y suero. No se podrían detectar diferencias cualitativas entre los patrones metabolicos in vitro e in vivo.

Excrecion: La Budesonida fue excretada en la orina y heces, en forma de metabolitos. Después de la administración intranasal de dosis radiomarcadas, 2/3 de la radioactividad fue encontrada en la orina y el resto en las heces. El principal metabolito de budesonida en orina, en muestra de orina de 0-24 horas, luego de una dosis IV, es 16?-hidroxiprednisolona (24%) y 6?-hidroxibudesonide (5%). Un 34% de radioactividad adicional recuperada en la orina fue identificada como conjugados. La forma 22R fue especialmente aclarada con un clearance de 1,4 L/min vs. 1,0 L/min para la forma 22S. la vida media, 2-3 horas, fue dsimilar para ambos epimeros y pareció ser independiente de la dosis.

Poblaciones Especiales

Geriatrica: No se han efectuado estudios farmacocineticos especificos en sujetos mayores de 65 anos.
Pediatría: Después de la administración de spray nasal, el tiempo para alcanzar la concentración plasmatica máxima y la vida media plasmatica, fueron similares en niños y adultos. Los niños tuvieron una concentración plasmatica aproximadamente el doble de aquellas observadas en adultos, debido básicamente a la diferencia en peso entre niños y adultos.

Genero: No se han llevado a cabo estudios específicos para evaluar el efecto del genero sobre la farmacocinetica de budesonida, sin embargo algunos estudios no predicen diferencias significativas.
Raza: No se han llevado a cabo estudios especificos para evaluar el efecto de la raza sobre la farmacocinetica de budesonida.

Insuficiencia renal: La farmacocinetica de la budesonida no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia Hepática: Una funcion hepatica reducida puede afectar la eliminación de los corticoesteroides. La farmacocinetica de la Budesonida administrada por vía oral fue afectada por una función hepática comprometida, evidenciado por una doble disponibilidad sistémica. La relevancia de este hallazgo para la budesonida administrada intranasalmente no ha sido establecida.

FARMACODINAMIA

Se llevo a cabo un estudio clínico de tres semanas en rinitis estacional, comparando Budesonida administrada intranasalmente y por vía oral, mas un placebo, en 98 pacientes con rinitis alérgica debida al polen de al abedul. El estudio demostró que el efecto terapéutico de la budesonida spray nasal puede ser atribuido a efectos tópicos de la budesonida. Los efectos de la budesonida spray nasal sobre la función adrenal, ha sido evaluada en varios estudios clínicos. En un estudio clínico de cuatro semanas, 61 pacientes adultos recibieron 256 mcg de budesonida spray nasal diariamente y no mostraron diferencias significativas, con pacientes que recibieron placebo, en niveles plasmaticos de cortisol medidos antes y 60 minutos después de la administración intramuscular de 0,25 mg de cosyntropin. No hubo diferencias consistentes en la medición de cortisol urinario de 24 hrs en pacientes que recibieron hasta 400 mcg diariamente. Resultados similares fueron encontrados en un estudio de 150 niños y adolescentes de entre 6 y 17 anos de edad con rinitis perenne, quienes fueron tratados con 256 mcg diariamente hasta por 12 meses

INDICACIONES

Tratamiento de rinitis alérgica estacional o perenne, rinitis no alérgica, fiebre de heno, rinitis vasomotora, polipos nasales, en adultos y en niños mayores de 6 anos.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

La dosis de inicio para adultos y niños mayores de 12 anos es 200 mcg en cada fosa nasal, repartida en una o dos veces al día. La dosis de mantención es 100 mcg en cada fosa nasal, una vez al día.
Para niños mayores de 6 anos, la dosis de inicio es 50 o 100 mcg, en cada fosa nasal, una o dos veces al día. La dosis de mantención es 50 o 100 mcg, en cada fosa nasal, una vez al día.

INDIVIDUALIZACION DE LA DOSIS

Siempre es aconsejable titular la dosis de un paciente individual a la dosis efectiva mínima, para reducir la posibilidad de efectos secundarios. Cuando los máximos beneficios han sido alcanzados y los síntomas han sido controlados, la reducción de la dosis puede ser efectiva para mantener el control de la rinitis alérgica en pacientes que inicialmente fueron controlados con dosis altas.
Un mejoramiento de los sintomas nasales puede percibirse dentro de las primeras 10 horas de usar budesonida spray nasal.

EFECTOS SECUNDARIOS

La incidencia de efectos secundarios es minima durante el uso de budesonide spray nasal y se limitan a efectos locales.
Las reacciones adversas clasificadas por sistema son las siguientes, se califican como frecuente aquellas con una frecuencia mayor a 1%, como ocasionales aquellas con una frecuencia menor a 1% y raras a las que su relación causal con Budesonida es desconocida.

Digestivas. Frecuentes: dispepsia, boca seca. Ocasionales: nauseas. Musculo-esqueleticas. Raras: mialgias, artralgias.
Sistema nervioso. Raras: nerviosismo.
Respiratorias. Frecuentes: irritación nasal, faringitis, tos, epistaxis. Ocasionales: moniliasis, ronquera, sibilancias, dolor nasal, atrofia/necrosis de la mucosa del tabique nasal, perforación del septum nasal. Raras: disnea.

Dermatologicas. Ocasionales: edema facial, rash, prurito, dermatitis de contacto, Herpex simples. Raras: alopecia.
Sensoriales. Ocasionales: sabor amargo, olfatacion reducida.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

La principal ruta del metabolismo de budesonida, así como de otros corticoesteroides, es vía citocromo P-450 (CYP) isoenzima 3A4 (CYP3A4). Después de la administración oral de Ketoconazol, un potente inhibidor de la CYP3A4, la concentración plasmatica media de budesonida administrada por vía oral, aumenta mas de siete veces. La administración concomitante de otros inhibidores conocidos de CYP3A4 (por ejemplo: itraconazol, claritromicina, eritromicina, etc.), pueden inhibir el metabolismo de budesonida y aumentar la exposicion sistemica de esta (ver Advertencias y Precauciones). Se debe tener precaución cuando se co-administra budesonida con Ketoconazol a largo plazo y otros conocidos inhibidores de CYP3A4. El omeprazol, un inhibidor de CYP2C19, no tuvo efecto sobre la farmacocinetica de budesonida oral, mientras que la cimetidina, primariamente un inhibidor de CYP1A2, causo una leve disminucion del clearance de Budesonida y un correspondiente aumento en su biodisponibilidad oral.

ADVERTENCIAS

El reemplazo de un corticoesteroide sistemico por un corticoesteroide tópico puede ser acompañado por signos de insuficiencia adrenal, ademas algunos pacientes pueden experimentar síntomas de privación de corticoesteroides, por ejemplo, dolor muscular y/o articular, lasitud y depresión. Los pacientes tratados por largos periodos con corticoesteroides sistemicos y que son transferidos a corticoesteroides tópicos deben ser cuidadosamente monitoreados debido a insuficiencia adrenal aguda en respuesta a estres. En aquellos pacientes que tienen asma u otra condición clínica que requieren tratamiento a largo plazo con corticoesteroides sistemicos, una disminución rápida del corticoesteroide sistemico puede causar una severa exacerbación de sus síntomas.
Los pacientes que están en tratamiento con drogas inmunosupresoras, son mas susceptibles a infecciones que los individuos sanos. La varicela y el sarampión, por ejemplo, pueden tener un curso mas serio o incluso fatal en niños no-inmunes o adultos con dosis de corticoesteroides inmunosupresoras. En tales niños o adultos, que no han tenido estas enfermedades, debe tenerse especial cuidado para evitar su exposición. Se desconoce como la dosis, vía de administración y duración del tratamiento con corticoesteroides, afecta el riesgo de desarrollar una infección diseminada. La contribución de la enfermedad subyacente y/o el tratamiento previo con corticoesteroides sobre este riesgo también se desconoce. Si se expone a varicela, puede ser indicada la profilaxis con inmunoglobulina de varicela zoster. Si se expone a sarampión, puede ser indicada la profilaxis pon inmunoglobulina intramuscular.

PRECAUCIONES

Generales:

Los corticosteroides intranasales pueden causar una reducción del crecimiento en pacientes pediátricos (ver Uso Pediátrico, mas abajo)
Raramente pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad inmediata o retardada después de la administración intranasal de Budesonida. En forma excepcional han sido reportados episodios de dificultad respiratoria, perforación del tabique nasal y aumento de la presión intraocular luego de la administracion intranasal de corticoesteroides, incluyendo Budesonida. Aunque los efectos sistémicos han sido mínimos con las dosis recomendadas, cualquiera de estos efectos es dosis dependiente, por lo que las dosis mayores a las recomendadas deben ser evitadas y se debe usar la mínima dosis efectiva para cada paciente (ver Dosis y Administración). Cuando es usado a grandes dosis, pueden aparecer efectos sistémicos de los corticoesteroides, como hipertricorticismo y supresión adrenal. Si tales cambios ocurren, las dosis deben ser disminuidas lentamente, en forma consistente con los procedimientos aceptados para discontinuar la terapia oral de corticoesteroides.

En estudios clínicos con Budesonida administrada intranasalmente, el desarrollo de infecciones localizadas de la nariz y faringe con Candida albicans ha ocurrido solo raramente. Cuando se desarrolla una de estas infecciones, puede requerirse un tratamiento con una terapia local o sistémica apropiada y discontinuar el tratamiento con Budesonida intranasal. Los pacientes que son tratados durante varios meses con Budesonida intranasal, deben ser examinados periódicamente por evidencias de infección por Candida u otros signos de reacciones adversas sobre la mucosa nasal. La budesonida vía intranasal debe ser usada con precaución en pacientes con tuberculosis activa, infección tuberculosica inactiva, micosis no tratada, infecciones bacterianas o virales sistémicas o herpes simple ocular.

Debido a los efectos inhibitorios de los corticoesteroides sobre la curación de heridas, los pacientes que han experimentados ulceras septales recientes, cirugías nasales o traumas nasales no deberían usar corticoesteroides nasales, a menos que estas heridas hayan sanado.

La disfuncion hepática afecta la farmacocinetica de la budesonida, en forma similar a la de otros corticoesteroides, con una reducción de la velocidad de eliminación y un aumento de la disponibilidad sistémica (ver Farmacologia Clínica, poblaciones especiales).

Carcinogenesis, Mutagenesis, Deterioro de la Fertilidad.

En un estudio de dos anos con ratas Sprague-Dawley, la Budesonida causo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de gliomas en ratas hembras que recibieron una dosis oral de 50 mcg/Kg (aproximadamente dos veces la dosis intranasal diaria maxima recomendada en adultos y niños en base a mcg/m2). No se observo tumorigenicidad en ratas hembras y machos a las dosis orales de 25 y 50 mcg/Kg (aproximadamente dos veces la dosis intranasal diaria máxima recomendada en adultos y niños en base a mcg/m2). En dos estudios adicionales de dos anos en ratas machos Fischer y Sprague-Dawley, la Budesonida no causo gliomas a una dosis oral de 50 mcg/Kg (aproximadamente dos veces la dosis intranasal diaria máxima recomendada en adultos y ninos en base a mcg/m2). Sin embargo, en ratas macho Sprague-Dawley, la Budesonida causo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores hepatocelulares a una dosis oral de 50 mcg/Kg (aproximadamente dos veces la dosis intranasal diaria máxima recomendada en adultos y niños en base a mcg/m2). La referencia concomitante de corticoesteroides (prednisolona y triamcinolona acetonido) en este estudio mostraron hallazgos similares.

En un estudio de 91 semanas en ratones, la budesonida causo carcinogenicidad no relacionada con el tratamiento a dosis orales sobre 200 mcg/Kg (aproximadamente 3 veces la dosis intranasal diaria máxima recomendada en adultos y ninos sobre una base de mcg/m2). Budesonide no fue mutagenica o clastogenica en seis sistemas de prueba diferentes: Test de Ames/microsoma, test de micronucleos/ratones, test de linfoma/ratones, test de aberración cromosomica en linfocitos humanos, test recesivo letal ligado al sexo en Drosophila melanogaster y Analisis de reparación de DNA en cultivos de hepatocitos de rata.

Embarazo

Efectos teratogenicos: clasificado en categoria B por la FDA. El impacto de la budesonida sobre el embarazo ha sido estudiado a traves de la evaluacion de los nacimientos en relacion con el uso maternal de budesonida inhalada y budesonida administrada intranasalmente. Los resultados del estudio de cohorte prospectivo, basado en esta población, revisando datos de tres bases suecas, cubriendo aproximadamente 99% de los embarazos entre 1995 y 2001 (Registro Medico Sueco de Nacimientos, Registro de Malformaciones Congénitas, Registro de Cardiologia Infantil) indican que no hay un aumento del riesgo para las malformaciones congénitas en conjunto debido al uso de budesonida intranasal durante el embarazo temprano.

Se estudiaron malformaciones congenitas en 2014 niños nacidos de madres que reportaron el uso de Budesonida inhalada para el asma durante el embarazo temprano (generalmente 10-12 semanas despues del ultimo periodo menstrual), el periodo cuando se produce la mayoría de las malformaciones de los órganos

especializados. La tasa del total de malformaciones congénitas fue similar, comparado con la tasa de la población general (3,8 % vs. 3,5%, respectivamente).

Efectos no teratogenicos: Puede producirse hipoadrenalismo en infantes nacidos de madres tratadas con corticoesteroides durante el embarazo. Tales infantes deben ser cuidadosamente observados.

Madres amamantando: Los corticoesteroides son secretados en la leche humana. Debido a las potenciales reacciones adversas en los infantes debidas a cualquier corticoesteroide, se debe tomar una decisión: discontinuar el amamantamiento o discontinuar la droga, tomando en cuenta la importancia de la droga para la madre. Se carece de datos actuales para Budesonida.

Uso pediátrico: La seguridad de Budesonida inhalador en pacientes pediátricos bajo los 6 anos de edad no ha sido establecida.
Estudios clínicos controlados han mostrado que los corticoesteroides intranasales pueden causar reducción en la velocidad de crecimiento de pacientes pediátricos. Este efecto ha sido observado en ausencia de evidencias de laboratorio respecto a supresión del eje hipotalamo-pitituaria-adrenal, sugiriendo que la velocidad de crecimiento es un indicador mas sensible de la exposicion a corticoesteroides sistemicos en pacientes pediátricos que otras pruebas comúnmente usadas de función del eje HPA.

Uso geriátrico: No hay diferencias en la seguridad y eficacia de esta droga comparado con aquellas vistas en pacientes jóvenes.

SOBREDOSIS

Una sobredosis aguda con esta forma de administracion es improbable ya que un frasco de budesonida spray nasal contiene aproximadamente 10 mg de budesonida. Si se usa una dosis excesiva por un periodo prolongado, pueden ocurrir efectos corticoesteroides sistemicos tales como hipercorticismo.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a la Budesonida o a cualquiera de los componentes de este medicamento.

INSTRUCCIONES DE USO

RINO-B AQUA 100, lleva adherido al frasco herméticamente, un aplicador nasal que facilita su uso, produciendo un spray que llega efectivamente en profundidad en las fosas nasales. Al mismo tiempo, su diseño de avanzada tecnología, impide que ingresen al frasco bacterias que destruyen la esterilidad de su contenido.

Antes de iniciar su uso, quitar la tapa y pulsar hasta que salga un spray fino (Nota: no es necesario repetir esta operación si se utiliza el producto diariamente. Sin embargo, si se ha dejado de utilizar durante varios días, repetir la operación).

1. Limpiar la nariz suavemente a fin de despejar las fosas nasales.

2. Agitar el envase enérgicamente y quitar la tapa protectora.

Presionar un orificio nasal e introducir en el otro orificio el aplicador nasal, manteniendo la cabeza y el frasco en posición vertical.

Inspirar suavemente y pulsar.

Respirar normalmente y repetir el procedimiento en la misma fosa nasal o en la otra, según instrucciones del medico tratante.

Lavar la punta del aplicador nasal con agua. Secar y cubrir con la tapa

protectora.

Nota: si se deja de utilizar el producto durante varios días, es necesario volver a pulsarlo hasta ver la salida de un spray fino antes de la aplicación nasal.