COMPOSICION

Cada dosis contiene:
Budesonida 200 mcg
Excipientes: Etanol, Acido Oleico, 1,1,1,2-Tetrafluoretano (HFA 134a)

* Este aerosol es libre de freones, no dana la capa de ozono.

FARMACOLOGIA CLINICA

El Budesonida es un corticoesteroide anti-inflamatorio que posee una potente actividad glucocorticoide y una debil actividad mineralocorticoide. En modelos estandares animales e in vitro, Budesonida tiene una afinidad 200 veces mayor por el receptor glucocorticoide y 1000 veces mayor potencia anti-inflamatoria topica que el cortisol (ensayo de edema en oreja de rata por aceite croton). Como una medida de la actividad sistemica, Budesonida es 40’ veces mas potente que el cortisol cuando se administra sub-cutaneamente y 25 veces mas potente cuando se administra oralmente en el ensayo de involucion de timo en ratas.

El mecanismo preciso de la accion corticoesteroide sobre la inflamacion en el asma es desconocido. Los corticoesteroides han mostrado tener un amplio rango de actividad inhibitoria contra diversos tipos de celulas (por ejemplo mastocitos, eosinofilos, neutrofilos, macrofagos y linfocitos) y mediadores (por ejemplo: histamina, eicosanoides, leucotrienos y citokinas) implicados en la inflamacion alergica y la no mediada alergicamente. Estas acciones anti-inflamatorias de los corticoesteroides pueden contribuir a su eficacia en el asma.

Estudios en pacientes asmaticos han mostrado una favorable relacion entre actividad anti-inflamatoria topica y efectos corticoesteroides sistemicos, en un amplio rango de dosis. Esto es explicado se explica por un gran efecto anti- inflamatorio local, una amplia degradacion de primer paso hepatica de la droga absorbida oralmente (85-95%) y la baja potencia de los metabolitos formados.

FARMACOCINETICA

La actividad de Budesonida depende de sus isomeros. En estudios de afinidad por el receptor glucocorticoide, la forma 22R fue dos veces mas activa que la forma 22S. Estudios in vitro demostraron que las dos formas de Budesonida no se interconvierten. La forma 22R fue aclarada por el higado con un clearace sistemico de 1,4 L/min vs. 1,0 L/min para la forma 22S. La vida media terminal , 2 a 3 horas, fue la misma para ambos epimeros y fue independiente de la dosis. En pacientes asmaticos, Budesonida mostro un aumento lineal en el area bajo la

curva y la Cmax con el aumento de la dosis despues de una dosis unica y dosificacion repetida.

Absorcion: Despues de la administracion oral de budesonida, la concentracion plasmatica pico fue alcanzada en alrededor de 1 a 2 horas y la disponibilidad sistemica absoluta fue 6-13%. Al contrario, la mayor parte de la Budesonida entregada al pulmon es absorbida sistemicamente. En sujetos sanos, 34% de la dosis medida fue depositada en el pulmon (evaluado por metodo de concentracion plasmatica) con una disponibilidad absoluta de 39% de la dosis medida. La farmacocinetica de Budesonida no difiere significativamente en voluntarios sanos y en pacientes asmaticos. Las concentraciones plasmaticas pico de Budesonida se produjeron dentro de los 30 minutos de la inhalacion.

Distribucion: El volumen de distribucion de Budesonida es aproximadamente 3 L/Kg. Se une a proteinas plasmaticas en un 85-90%. La union a proteinas es constante sobre el rango de concentracion alcanzado con las dosis recomendadas (1-100 nmol/L). Muestra poca o ninguna union a globulinas que unen a corticosteroides. La Budesonida se equilibra rapidamente con las celulas sanguineas rojas en una concentracion independiente de la via con una proporcion sangre/plasma de alrededor de 0,8.

Metabolismo: Estudios in vitro con higado humano homogenizado, han mostrado que Budesonida es rapida y extensamente metabolizado. Dos metabolitos principales, formados via citocromo P450 3a, han sido aislados e identificados como 16*-hidroxiprednisolona y 6-hidroxiBudesonida. La actividad corticoesteroide de cada uno de estos metabolitos es menor que 1% de la del compuesto precursor. No han sido detectadas diferencias cualitativas entre los patrones metabolicos in vitro e in vivo. Una inactivacion insignificante fue observada en el pulmon humano y preparaciones sericas.

Excrecion: La Budesonida fue excretada en la orina y heces, en forma de metabolitos. Aproximadamente un 60% de la dosis intravenosa radio-marcada fue recuperada en la orina. No se detecto Budesonida inalterada en la orina.

Poblaciones Especiales: No se han identificado diferencias farmacocineticas debido a la raza, genero o edad avanzada.

Pediatria: En pacientes de 10 a 14 anos de edad, luego de una dosificacion intravenosa, la vida media plasmatica fue mas corta que en adultos (1,5 horas vs. 2,0 horas en adultos). En esta misma poblacion, luego de la inhalacion de Budesonida via inhalador presurizado de dosis medida, la biodisponibilidad sistemica absoluta fue similar a la obtenida en adultos.

Insuficiencia Hepatica: Una funcion hepatica reducida puede afectar la eliminacion de los corticoesteroides. La farmacocinetica de la Budesonida fue afectada por una funcion hepatica comprometida, como se evidencio en un estudio doble de disponibilidad sistemica despues de la ingestion oral. La

farmacocinetica intravenosa de Budesonida fue, sin embargo, similar en pacientes cirroticos y en sujetos sanos.

Interacciones Medicamentosas: El ketoconazol, un potente inhibidor del citocromo P450 3a, la principal enzima metabolica de los corticoesteroides, aumenta los niveles plasmaticos de la Budesonida administrada por via oral. A las dosis recomendadas, la cimetidina tuvo un leve pero clinicamente significativo efecto en la farmacocinetica oral de la Budesonida

FARMACODINAMIA

Para confirmar que la absorcion sistemica no es un factor significante en la eficacia clinica de la Budesonida inhalada, se llevo a cabo un estudio clinico con pacientes asmaticos, comparando una dosis inhalada de 400 mcg de Budesonida desde un inhalador de dosis medida presurizado mas un espaciador, con 1400 mcg de Budesonida via oral y un placebo. El estudio demostro la eficacia de la Budesonida inhalada pero no la administrada oralmente a pesar de tener niveles sistemicos comparables. Por lo tanto, el efecto terapeutico de dosis convencionales de Budesonida inhalada oralmente es ampliamente explicado por su accion directa sobre el tracto respiratorio.

Generalmente la Budesonida tiene un comienzo de accion relativamente rapido para un corticoesteroide inhalado. El mejoramiento del asma luego de la inhalacion, puede producirse a las 24 horas de comenzado el tratamiento, aunque el maximo beneficio puede no ser alcanzado hasta 1 a 2 semanas o mas.

La Budesonida ha mostrado disminuir la rectividad de la via aerea para varios modelos de desafio, incluyendo histamina, metacolina, metabisulfito sodico y adenosin monofosfato en pacientes hiper-reactivos. La relevancia clinica de estos modelos no esta confirmada.

INDICACIONES

Tratamiento del asma bronquial cronica en aquellos pacientes en que la terapia convencional no resulta efectiva.

DOSIS Y ADMINISTRACION

La Budesonida debe ser administrada por via inhalatoria oral en pacientes asmaticos de 6 anos de edad o mayores. Los pacientes experimentaran un comienzo y grado de alivio de los sintomas en forma individual. La Budesonida generalmente tiene un inicio de accion relativamente rapido para un corticoesteroide inhalado. El mejoramiento del asma luego de la inhalacion, puede producirse a las 24 horas de comenzado el tratamiento, aunque el maximo beneficio puede no ser alcanzado hasta 1 a 2 semanas o mas. La seguridad y eficacia de Budesonida cuando se administra un exceso de las dosis recomendadas no ha sido establecida.

Las dosis recomendadas son las siguientes:

Ninos mayores de 12 anos, adultos y ancianos: 200 a 400 mcg dos veces al dia. Dosis maxima recomendada 800 mcg dos veces al dia.
Ninos entre 6 y 12 anos: 200 mcg dos veces al dia. Dosis maxima recomendada 400 mcg dos veces al dia.

En pacientes con asma media a moderada que son bien controlados con corticoesteroides inhalados, se puede considerar una dosificacion de 200 o 400 mcg de Budesonida una vez al dia. Budesonida una vez al dia, en la manana o en la noche.

Si la dosis una vez al dia con Budesonida no proporciona un adecuado control de los sintomas del asma, entonces el total de la dosis diaria debe ser aumentado y/o administrado en dosis divididas.

Pacientes Mantenidos con Corticoesteroides Orales:

Inicialmente Budesonida debe ser administrado concomitantemente con la dosis de mantenimiento usual del corticoesteroide sistemico. Despues de aproximadamente una semana se comienza con el retiro gradual del corticoesteroide, reduciendo la dosis diariamente o en dias alternados. La siguiente reduccion se realiza despues de una o dos semanas, dependiendo de la respuesta del paciente. Generalmente estos decrementos no deberian exceder los 2.5 mg de prednisona o su equivalente. Se recomienda una lenta velocidad de reduccion de las dosis. Durante la reduccion del corticoesteroide oral, los pacientes deben ser cuidadosamente monitoreados para la estabilidad del asma, incluyendo medidas objetivas de la funcion de la via aerea y para insuficiencia adrenal (ver PRECAUCIONES). Durante la disminucion de la dosis, algunos pacientes pueden experimentar sintomas de sistemicos del retiro de corticoesteroides, como por ejemplo, dolor muscular y/o de articulaciones, desanimo y depresion, a pesar de mantener o incluso mejorar en la funcion pulmonar. Tales pacientes deben ser motivados para continuar con Budesonida pero deben ser monitoreados por signos objetivos de insuficiencia adrenal. Si hay evidencia de insuficiencia adrenal, las dosis de corticoesteroides sistemico deben ser aumentadas temporalmente y despues el retiro debe continuar mas lentamente. Durante los periodos de estres o un ataque severo de asma, los pacientes transferidos pueden requerir tratamiento suplementario con corticoesteroides sistemicos.

NOTA: En todos los pacientes es aconsejable medir la dosis efectiva mas baja una vez que se ha logrado estabilizar el asma.

EFECTOS SECUNDARIOS

El uso de Budesonida inhalatoria, especialmente si el tratamiento es prolongado, puede propiciar irritacion de garganta, ronquera, aparicion de candidiasis en la boca y garganta, aumento del broncoespasmo, cambios psiquicos (nerviosismo, depresion mental, cambios en el comportamiento). En algunos casos pueden aparecer sintomas generales correspondientes al uso de corticoides en forma sistemica.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

La administracion concurrente de Budesonida con otros medicamentos usados comunmente en el tratamiento del asma no provoca un aumento de la frecuencia de eventos adversos. El ketoconazol, un potente inhibidor del citocromo p450 3A, puede aumentar los niveles plasmaticos de Budesonida durante la dosificacion concomitante. La importancia clinica de la administracion concomitante de ketoconazol con Budesonida inhalada no es conocida, pero debe tenerse precaucion.

El ketoconazol aumenta los niveles plasmaticos de la Budesonida administrada por via oral. A las dosis recomendadas, la cimetidina tiene un leve efecto, insignificante clinicamente, sobre la farmacocinetica de la Budesonida administrada oralmente.

ADVERTENCIAS

Es necesario un cuidado particular con los pacientes que estan siendo transferidos desde corticoesteroides sistemicos a Budesonida por via inhalatoria, porque han ocurrido muertes debido al insuficiencia adrenal en pacientes asmaticos, durante y despues de la transferencia desde corticoesteroides sistemicos a corticoesteroides inhalados menos disponibles sistemicamente. Despues del retiro del corticoesteroide sistemico, se requieren algunos meses para recuperar la funcion HPA

Los pacientes que previamente han sido mantenidos con 20 mg de prednisona al dia (o su equivalente) pueden ser mas susceptibles, particularmente cuando su corticoesteroides sistemicos han sido casi completamente retirados. Durante este periodo de supresion HPA, el paciente puede exhibir signos y sintomas de insuficiencia adrenal cuando es expuesto a traumas, cirugia o infeccion (particularmente gastroenteritis) u otras condiciones asociadas con severa perdida de electrolitos. Aunque Budesonida inhalado puede proveer un control de los sintomas del asma durante estos episodios, en las dosis recomendadas esta suministra menos cantidad fisiologica normal que los glucocorticoides sistemicos y no proporcionan la actividad mineralocorticoide que es necesaria para hacer frente a estas emergencias.

La transferencia de pacientes desde la terapia corticoesteroide sistemica a Budesonida inhalado, puede desenmascarar condiciones alergicas previamente suprimidas por el corticoesteroide sistemico, por ejemplo: rinitis, conjuntivitis y eczema.

Los pacientes que estan con drogas que suprimen el sistema inmune son mas susceptibles a las infecciones que los sujetos sanos. Por ejemplo la varicela y la rubeola, pueden tener un curso mas serio e incluso fatal en pacientes pediatricos susceptibles o pacientes adultos con dosis inmunosupresoras de corticoesteroides. En pacientes pediatricos o adultos que no han tenido estas enfermedades, se debe tener un cuidado particular para evitar su exposicion. No

se sabe como la dosis, ruta y duracion de la administracion de corticoesteroides afecta al riesgo de desarrollar una infeccion diseminada. La contribucion de la enfermedad subyacente y/o previa al tratamiento corticoesteroide a este riesgo tampoco es conocida. Si el paciente esta expuesto, la terapia con inmunoglobulina varicela zoster (VZIG) o inmunoglobulina combinada intravenosa, segun como convenga, puede estar indicada. Si es expuesto a sarampion, la profilaxis con inmunoglobulina combinada intramuscular (IG), puede ser indicada. Si desarrolla varicela, puede ser considerado el tratamiento con agentes antivirales.

Budesonida inhalador no es un broncodilatador y no esta indicado para el rapido alivio del broncoespasmo u otro episodio agudo de asma.
Como otras medicaciones para el asma por via inhalatoria, puede ocurrir broncoespasmo, con inmediato aumento de la dificultad respiratoria despues de la dosificacion. Si se produce broncoespasmo seguido a la dosificacion con Budesonida inhalador, esta debe ser tratada inmediatamente con un broncodilatador de accion rapida. El tratamiento con Budesonida debe ser discontinuado e instaurada una terapia alternativa.

Los pacientes deben ser instruidos para contactar inmediatamente a su medico cuando los episodios de asma no responden a las dosis usuales de broncodilatadores durante el tratamiento con Budesonida inhalador. Durante tales episodios, los pacientes pueden requerir terapia oral con corticoesteroides.

PRECAUCIONES

Generales:

Durante el retiro de corticoesteroides orales. Algunos pacientes pueden experimentar sintomas de retiro de corticosteroides sistemicamente activo, por ejemplo dolor articular o muscular, desanimo y depresion, a pesar de mantener o incluso mejorar la funcion respiratoria.

La Budesonida frecuentemente permitira controlar los sintomas del asma con menos supresion de la funcion HPA que con dosis terapeuticas orales equivalentes de prednisona. Ya que Budesonida es absorbida a la circulacion y puede ser sistemicamente activa a altas dosis, los maximos efectos beneficos de Budesonida en minimizar los la disfuncion HPA pueden ser previstos solo cuando las dosis recomendadas no son excedidas y los pacientes son tratados individualmente con la minima dosis efectiva. Ya que la sensibilidad a los efectos sobre la produccion de cortisol existe, los medicos deben considerar esta informacion cuando prescriben budesoide.

Debido a la posibilidad de absorcion sistemica de los corticoesteroides inhalados, los pacientes tratados con estos medicamentos deben ser observados cuidadosamente por cualquier evidencia de efectos corticosteroides sistemicos. Debe tenerse particular cuidado con los pacientes postoperatorios o durante periodos de estres por evidencia de respuesta adrenal inadecuada.

Es posible que los efectos sistemicos corticoesteroideos, tales como hipercorticismo y supresion adrenal, pueden aparecer en un pequeno numero de pacientes, particularmente a altas dosis. Si tales cambios ocurren, Budesonida

inhalador debe ser reducido lentamente, consecuente con los procedimientos aceptados para el manejo de los sintomas del asma y para la disminucion de esteroides sistemicos.
Una reduccion de la velocidad del crecimiento en ninos o adolescentes puede producirse como resultado de de un control inadecuado de la enfermedad cronica como el asma o del uso de corticoesteroides para el tratamiento. Los medicos deben seguir de cerca el desarrollo del crecimiento de todos los pacientes pediatricos que toman corticoesteroides por cualquier ruta y ponderar los beneficios de la terapia con corticoesteroides. Y el control del asma frente a la posibilidad de la supresion del crecimiento (ver Uso Pediatrico mas adelante). Aunque los pacientes en los ensayos clinocos recibieron Budesonida inhalador en una base continua por periodos de 1 a 2 anos, los efectos a largo plazo, locales y sistemicos, de Budesonida inhalador en humanos no son completamente conocidos. En particular, los efectos que resultan del uso cronico de Budesonida en el desarrollo de procesos inmunologicos en la boca, faringe, traquea y pulmon son desconocidos.

En ensayos clinicos con Budesonida inhalador, las infecciones localizadas con Candida albicans ocurrieron en la boca y faringe en algunos pacientes. Si se desarrolla candidiasis orofaringea, esta debe ser tratada co terapia antifungica sistemica o local apropiada, mientras aun continua con la terapia con Budesonida inhalador, pero a veces la terapia con Budesonida inhalador puede necesitar ser temporalmente interrumpida bajo estrecha supervision medica.

Los corticoesteroides deben ser usados con precaucion, sobretodo en pacientes con infeccion tuberculosica activa o inactiva del tracto respiratorio, infecciones fungicas sistemicas no tratadas, infecciones bacterianas, virales, parasitarias o herpes ocular simple.

Casos inusuales de glaucoma, aumentan la presion intraocular y han sido reportadas cataratas luego de la administracion de corticoesteroides inhalados.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Deterioro de la Fertilidad.

Estudios de largo plazo fueron llevados a cabo en ratones y ratas, usando administracion oral para evaluar el potencial carcinogenico de Budesonida.
No hubo evidencia de efectos carcinogenicos
El potencial mutagenico de Budesonida fue evaluado en seis sistemas de prueba diferentes; Prueba de Ames Salmonella/microsoma, prueba de micronucleo de raton, prueba de linfoma en raton, prueba de aberracion de cromosomas en linfocitos humanos, prueba de letalidad recesiva ligada al sexo en Drosophila melanogaster y analisis de reparacion de DNA en cultivos de hepatocitos de rata. El efecto de Budesonida subcutaneo sobre la fertilidad y funcionamiento reproductivo general fue estudiado en ratas. A 20 mcg/Kg/Dia (aproximadamente 1/8 de la dosis inhalatoria diaria maxima recomendada en adultos sobre la base de mcg/cm2). Se observo una disminucion en el aumento de peso corporal maternal, viabilidad prenatal y viabilidad de las crias al nacer y durante la lactacion. Tales efectos no fueron advertidos a 5 mcg/Kg (aproximadamente 1/32 de la dosis inhalatoria diaria maxima en adultos sobre la base de mcg/m2).

Embarazo

Efectos teratogenicos: clasificado en categoria C por la FDA. Como otros glucocorticoides, Budesonida produce perdida fetal, disminucion de peso de las crias y anormalidades esqueleticas a dosis subcutaneas de 25 mcg/Kg/dia en conejos (aproximadamente 1/3 de la dosis diaria maxima inhalatoria en adultos en base a mcg/m2) y 500 mcg/Kg/dia en ratas (aproximadamente 3 vedes la dosis maxima diaria inhalatoria recomendada en adultos en base a mcg/m2).

No se observaron efectos teratogenicos o embriotoxicos en ratas cuando la Budesonida fue administrada por inhalacion a dosis sobre 250 mcg/Kg/dia (aproximadamente 2 veces la dosis diaria maxima inhalatoria en adultos en base a mcg/m2).

No hay estudios controlados adecuados en mujeres embarazadas. Budesonida debe ser usado durante el embarazo solo si los potenciales beneficios justifican los riesgos potenciales para el feto.
La experiencia con corticoesteroides orales desde su introduccion en farmacologia al contrario de las dosis fisiologicas, sugiere que los roedores son mas propensos a efectos teratogenicos que los humanos.

Efectos no teratogenicos: Puede producirse hipoadrenalismo en infantes nacidos de madres tratadas con corticoesteroides durante el embarazo. Tales infantes deben ser cuidadosamente observados.

Madres amamantando: Los corticoesteroides son secretados en la leche humana. Debido a las potenciales reacciones adversas en los infantes debidas a cualquier corticoesteroide, se debe tomar una decision: discontinuar el amamantamiento o discontinuar la droga, tomando en cuenta la importancia de la droga para la madre. Se carece de datos actuales para Budesonida.

Uso pediatrico: El uso de Budesonida inhalador en pacientes pediatricos bajo los 6 anos de edad debe realizarse bajo estricta supervision medica.
En pacientes pediatricos con asma, la frecuencia de eventos adversos observada con Budesonida inhalador es similar entre los grupos de 6 a 12 anos y de 13 a 17 anos.

Los corticoesteroides orales han mostrado causar supresion del crecimiento en pacientes pediatricos y adolescentes, particularmente con dosis altas durante largos periodos. Si un paciente pediatrico o adolescente parece tener supresion del crecimiento con cualquier corticoesteroide, la posibilidad que ellos sean particularmente sensibles a este efecto de los corticoesteroides debe ser considerada.

Uso geriatrico: No hay diferencias en la seguridad y eficacia de esta droga comparado con aquellas vistas en pacientes jovenes.

SOBREDOSIS

El potencial para efectos toxicos agudos luego de una sobredosis de Budesonida inhalador es bajo. Si se usa una dosis excesiva por un periodo prolongado, pueden ocurrir efectos corticoesteroides sistemicos tales como hipercorticismo (ver precauciones). Budesonida inhalador, dos veces la dosis maxima recomendada (3200 mcg diariamente) administrado durante seis semanas, causo una reduccion significativa (27%) de la respuesta de cortisol en el plasma a una infusion de 6 horas de ACTH, comparado con un placebo. El efecto correspondiente de 10 mg de prednisona diariamente fue un 35% de reduccion en la respuesta del cortisol en el plasma a ACTH.

La dosis letal minima inhalada en raton fue 100 mg/Kg (aproximadamente 320 veces la dosis inhalada maxima recomendada en adultos y aproximadamente 380 veces la dosis inhalada maxima recomendada en ninos sobre la base de mcg/m2). No se produjeron muertes luego de la administracion de una dosis inhalada de 68 mg/Kg en ratas (aproximadamente 430 veces la dosis inhalada maxima recomendada en adultos y aproximadamente 510 veces la dosis inhalada maxima recomendada en ninos sobre la base de mcg/m2).

La dosis oral letal minima fue 200 mg/Kg en raton (aproximadamente 630 veces la dosis inhalada maxima recomendada en adultos y aproximadamente 750 veces la dosis inhalada maxima recomendada en ninos sobre la base de mcg/m2).

CONTRAINDICACIONES

Budesonida inhalador esta contraindicado como tratamiento primario del estatus asmatico u otro episodio agudo de asma, donde se requieren medidas intensivas. Hipersensibilidad a la Budesonida contraindica su uso.

Debe administrarse con precaucion en pacientes con tuberculosis pulmonar o con infecciones fungicas o virales de las vias respiratorias.

LABORATORIO D&M PHARMA LTDA.